PROTAC先锋-Arvinas：公布ARV-766的1/2期试验的最新积极数据

2023年6月8日，Arvinas是一家临床阶段的生物技术公司，公布了ARV-766 在患有转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 男性的 1/2 期剂量递增和扩展试验的积极中期数据，结果显示：ARV-766 具有良好的耐受性，并在大量预处理、NHA 后，所有患者人群中显示出有希望的活性，具体表现为：

42% 的 AR 配体结合域 (LBD) 突变患者达到 PSA50；

在所有 L702H 突变患者中，5 人中有 3 人达到 PSA50；

(资料图片仅供参考)

在同时发生 T878/H875/L702 突变的患者中，3 人中有 3 人达到了 PSA50。

在 4 名 RECIST 可评估的 AR LBD 突变患者中，1 名获得了确认的部分反应，1 名获得了未确认的部分反应。

此外，ARV-766 耐受性良好，大多数治疗相关不良事件 (TRAE) 为 1 级或 2 级，没有 ≥ 4 级 TRAE，也没有剂量限制性毒性；停药率（1/47）和剂量减少率（2/47）均较低。

关于1/2期剂量递增和扩展试验

该包括1期剂量递增部分和2期剂量扩展部分。第1阶段剂量递增部分旨在评估其在标准护理疗法取得进展的mCRPC男性中的安全性、耐受性和药代动力学（PK），并对第2阶段剂量以进一步优化剂量。第2阶段扩展队列旨在评估 ARV-766 在两种推荐剂量（100 mg和 300 mg）下的抗肿瘤活性，并确定未来开发的合适剂量。

在 1 期剂量递增和 2 期剂量扩展中，100% 的患者之前接受过至少一种或多种新型激素药物的治疗。患者在 1 期试验中接受过 4 种既往治疗，在 2 期试验中接受过5 种既往治疗。先前的多种疗法与对 AR 定向疗法的反应性降低和肿瘤异质性增加有关。

根据 1 期剂量递增试验中的药代动力学、耐受性和药物活性，每天一次100 mg 或 300 mg，被选为推荐的 2 期扩展剂量。

数据截止至2023年4月，在疗效上：

第1阶段和第2阶段的中期数据中，ARV-766在 AR LBD 突变患者中实现了 42%的 PSA50。5 名 AR L702H 突变患者中有 3 名达到 PSA50；三名有反应的 AR L702H 患者同时发生了 T878/H875 突变。

4 名 RECIST 可评估的肿瘤携带 AR LBD 突变的患者中，有 2 名两名观察到部分缓解（1 名确认部分缓解，1 名未确认部分缓解）。

在安全性上：

迄今为止，ARV-766 的耐受性良好，1 期剂量递增数据和 2 期中期剂量扩展数据中的大多数 TRAE 均为 1/2 级。没有 ≥4 级的 TRAE。

在 1 期剂量递增部分接受治疗的 34名患者均未出现剂量限制性毒性。

第1阶段最常见的 TRAE(>10%) 是疲劳、恶心和腹泻。

在数据截止时，在第 2 阶段未观察到>10% 频率的 TRAE。

在第 1 阶段，没有患者因 TRAE 而停止 ARV-766 的治疗；在第 2 阶段，一名患者因 TRAE 而停止治疗。47 名患者中有两名（均在第 1 阶段）因 TRAE 而减少剂量。

关于ARV-766

ARV-766是一款新型、可口服给药的AR PROTAC，通过诱导AR和E3泛素连接酶复合物之间的蛋白质-蛋白质相互作用，使AR泛素化并通过蛋白酶体的降解。相较于ARV-110，ARV-766对H875Y和T878A等多种突变体亚型具有降解能力的同时，能够更有效地实现对AR L702H突变的覆盖；动物模型显示，ARV-766具有降解实力和肿瘤抗增殖活性。

根据上述试验的积极结果，Arvinas计划在2023年下半年启动一项ARV-766与阿比特龙联用的1b/2期试验，用以治疗尚未接受过新型激素药物治疗的患者。

Arvinas 创立于2013年，专注于肿瘤和神经退行性疾病领域，代表产品是Vepdegestrant（ARV-471）、Bavdegalutamide (ARV-110)、和ARV-766。

根据2023年第一季度研报显示，截至 2023 年 3 月 31 日，现金、现金等价物、受限制现金和有价证券为 11.29 亿美元，相较于2022年底减少8180 万美元。

公司发展里程碑

ARV-471：靶向雌激素受体蛋白（ER），目前正在开发用于治疗局部晚期或转移性ER 阳性/HER2 阴性乳腺癌，2021年7 月，Arvinas 与辉瑞就ARV-471开发达成了高达20.5 亿美元的合作协议。2022年8月，辉瑞的ARV-471片临床试验申请获国内CDE受理，用于治疗乳腺癌。

1b期联合试验的初步数据表明，在经过大量预处理的患者群体中，vepdegestrant + palbociclib具有潜在的临床益处：在所有剂量队列中观察到的临床获益率为60.7%（95%CI，40.6 –78.5）（17名CBR可评估患者中的28名;如果患者接受了第一剂>临界前24周），则为CBR可评估；与先前的palbociclib和内分泌治疗联合治疗相比，观察到相似的总体安全性，除了3/4级中性粒细胞减少症的发生率较高。

ARV-110 ：是全球最早进入临床的PROTAC 蛋白质降解剂，靶向雄激素受体（AR），用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），目前正处于临床II 期临床阶段。

已披露的临床II 期结果显示：其在携带AR T878X/H875Y 突变的肿瘤患者中，使46%患者的前列腺特异性抗原（PSA）水平降低≥50%（PSA50）；在符合RECIST（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）标准、可评估的7 名患者中，6 名患者的肿瘤减少，2 名患者达到部分缓解，初步显示出治疗肿瘤的效果。

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